Gruppe Marinoni, Perren, Sadowski

Gruppe Perren Wir konzentrieren uns auf das Verständnis epigenetischer Veränderungen bei PanNET und deren Auswirkungen auf das Fortschreiten und die Bildung von Metastasen. Auf der Grundlage der DNA-Methylierung identifizierten wir Untergruppen von PanNETs mit spezifischen Ursprungszellen, genetischem Hintergrund und klinischem Verlauf. Durch die Integration von epigenetischen und transkriptomischen Profilen konnten wir feststellen, dass die Dedifferenzierung von Zellen und metabolische Veränderungen das Fortschreiten von kleinen PanNETs zu fortgeschrittenen PanNETs charakterisieren. Derzeit untersuchen wir die räumliche und zeitliche Heterogenität von PanNET mit Hilfe von Multi-Omic-Ansätzen.

Oben: Phyloepigenetische Analyse von PanNET und normalen Alpha- und Beta-Zellen. Unten: Progressionsmodell-Hypothese basierend auf epigenetischer und genetischer Evolution

Gruppe Perren Bisher ist es nicht möglich Therapien für PanNET basierend auf einem molekularen Profil auszuwählen. Kürzlich haben wir Tumoroidkulturen von PanNETs entwickelt, welche die Tumormerkmale des Herkunftsgewebe wiederspiegeln und zum Testen von Behandlungen eingesetzt werden können. Zurzeit untersuchen wir die Anwendung von PanNET Tumoroiden für die Prognose des Therapieansprechens von Patientinnen und Patienten, sowie deren Anwendung für die Identifikation von neuen epigenetischen Behandlungen. Zudem verfolgen wir das Ziel, spezifische molekulare Profile durch DNA Sequenzierung, Methylierungs- und Genexpressionsanalyse zu identifizieren, welche das Therapieansprechen in vitro und in den Patientinnen und Patienten vorhersagen können..

Tumoroidkulturen von PanNET Patienten werden verwendet für in vitro Drug Screenings und für die Analyse von molekularen Profilen

Gruppe Perren Kritische Stofwechselveränderungen sind frühe Merkmale der Krebsentstehung. Neue epigenetische, mRNA- und Protein-basierenden Daten lassen vermuten, dass PanNET Zellen während der Tumorentwicklung ausgedehnte metabolische Veränderungen untergehen. Die Art und funktionellen Auswirkungen sowie das therapeutische Potential des veränderten PanNET Stoffwechsels sind jedoch bis heute weitestgehend unbekannt. Unsere multimodale und integrative Analyse von PanNET Zellen und Gewebeproben der verschiedenen Tumorstadien mit Hilfe moderner Massenspektroskopie, Fluoreszenzmikroskopie und RNA Sequenzierung werden die metabolischen Veränderungen bestimmen und neue Therapien gegen diese testen.

Gewebemassenspektroskopie (oben) identifiziert fünf metabolische PanNET Subtypen. Fluoroszenzmikroskopie zur Messung von mitochondrialer Aktivität (mitte) und Fettspeicher (unten) in PanNET Zellen

Die Entstehung von Therapie Resistenz ist ein ungelöstes Problem, das die Wirkung aller derzeitigen Krebsbehandlungen (Chemo-, Strahlen-, Präzisions- und Immuntherapie) vermindert und Ursache für ca. 90% der Krebsmortalität ist. Aufgrund der Zufälligkeit der Resistenz-verursachenden Mutationen können Metastasen im gleichen Patienten verschiedene Resistenz-Mechanismen entwickeln, die eine komplizierte individuelle Behandlung nötig machen. Dieses Projekt hat zum Ziel, Drug-tolerante Persister Zellen (DTPs) zu bekämpfen, die im frühen, reversiblen Stadium der Resistenz-Entwicklung auftreten. RNA Sequenzierung und Mikroskopie-basierende Molekular- und Phenotyp Analysen von 2D und 3D Modellen von PanNET werden die frühen, dynamischen Veränderungen und deren therapeutisches Potential während der Resistenz Entwicklung bestimmen.

Graphische Darstellung der 3 Phasen der Resistenz Entwicklung sowie deren phenotypischen Markern (rechts) mit entsprechenden Mikroskopie-Bildern (links) von chronisch behandelten PanNET Spheroiden, die eines der typischen Merkmale von DTPs zeigen (erhöhte Lipid Peroxidation).