Forschungsprojekte

Gruppe Lugli Unsere Gruppe arbeitet aktuell an der Implementierung des bioptisch basierten IBD-DCA-Score, um die Prognose der Krankheitsentwicklung und die Vorhersage des Therapieerfolgs bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) zu unterstützen. Parallel dazu entwickeln wir in Kollaboration mit dem Institut für Pathologie am St Vincent’s University Hospital in Dublin einen AI-Algorithmus, der das Scoring automatisiert.

Schematischer Überblick über die Gewebe basierten Informationen. Diese unterstützen die Behandlungsstrategie bei asymptomatischen Patienten, bei welchen m Rahmen der Darmkrebsvorsorge eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung diagnostiziert wurde.

Gruppe Krebs Die Mechanismen, die bei einigen COVID-19-Patienten zu einer schweren entzündlichen Lungenerkrankung führen, sind unbekannt. In diesem Projekt wollen wir die Zellen in der Lungenlavage dieser Patienten analysieren und diese Ergebnisse mit denen von Kollegen vergleichen, die an einem Mausmodell von COVID-19 arbeiten. Wir hoffen, so Angriffspunkte für eine COVID-19-Therapie zu finden.

Grafische Zusammenfassung des Projektes

Gruppe Freigang Natural Killer T (NKT) Zellen sind CD1d-restringierte T Zellen mit starken immun-regulatorischen Funktionen, welche körpereigene und mikrobielle Glykolipide erkennen. Obwohl die Wirksamkeit von NKT-Zellagonisten derzeit in der Immuntherapie von Infektionskrankheiten und Krebs untersucht wird, sind die Mechanismen, welche die CD1d-Antigenpräsentation und die Aktivierung der NKT Zellen in vivo regulieren, nur unvollständig verstanden. Dieses Projekt charakterisiert Mechanismen, über die die CD1d-Antigenpräsentation mit dem Lipidstoffwechsel verknüpft sind, und untersucht essentielle Effektorfunktionen der NKT-Zellen im Rahmen von mikrobiellen Infektionen.

Gruppe Freigang Atherosklerose-bedingte Erkrankungen verbleiben die weltweit häufigste Todesursache, und chronische Entzündungen sind ein wichtiger fördernder Faktor für das Fortschreiten der Krankheit. Erste klinische Studien haben die positive Wirkung entzündungshemmender Therapien bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen gezeigt. Um wirksamere Behandlungsstrategien zu entwickeln, ist ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen der Gefäßentzündung erforderlich. Neben dem gut untersuchten Einfluss von Makrophagen modulieren auch bestimmte Lymphozytenpopulationen, darunter regulatorische T-Zellen, den zugrunde liegenden Entzündungsprozess. In diesem Projekt untersuchen wir, wie sich systemische Dyslipidämie und die daraus resultierende Stoffwechselstörung in bestimmten Untergruppen von Immunzellen auf physiologische Immunreaktionen auswirken und zur vaskulären Immunpathologie bei Atherosklerose beitragen.

Präparate der Mausaorta. Die durch eine Fettdiät verursachten arteriosklerotischen Läsionen wurden mittels Ölrot O-Färbung sichtbar gemacht

Gruppe Freigang Invasive Pilzinfektionen weisen hohe Sterblichkeitsraten auf und bieten nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. Wir haben zuvor den von Makrophagen sekretierten IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1Ra) als einen angeborenen Immun-Checkpoint identifiziert, der die Ausbreitung von Pilzen und die Pathologie der Candidiasis begünstigt. Wir haben gezeigt, dass die therapeutische Neutralisierung von IL-1Ra in präklinischen Modellen vor tödlicher Candida-Sepsis schützt, während die durch Interferon verursachte Verstärkung von IL-1Ra während Virusinfektionen die Pilzerkrankung verschlimmert. Basierend auf unseren Forschungsergebnissen entwickeln wir derzeit im Rahmen eines von Innosuisse finanzierten translationalen Projekts einen innovativen, proprietären Therapieansatz für Sepsis zur klinischen Anwendung. Darüber hinaus untersuchen wir weitere IL-1/IFN I-Crosstalk-Mechanismen, einschließlich IL-1Ra, als potenzielle Biomarker und therapeutische Ziele bei mikrobiellen Infektionen

Immunfluoreszenzfärbung einer infizierten Mausniere. Die Ausbreitung des Pilzes Candida albicans im Gewebe wurde durch Färbung der Pilzzellwand sichtbar gemacht.

Gruppe Krebs Entzündung trägt massgeblich zur Krebsentstehung bei. Wir konnten zeigen, dass IL-33-Signalwege für die Entwicklung von myeloproliferativen Neoplasmen (MPN), einer Art von Blutkrebs, wichtig sind und auch Dickdarmkrebs fördern (Mager, J Clin Invest, 2015; Mertz, OncoImmunology, 2015; Pastille, Mucosal Immunol, 2019; Yeoh & Vu, Cytokine, 2022). Derzeit untersuchen wir den Beitrag von IL-33 zur MPN Progression, sowie die zellulären und molekularen Mechanismen, die zum IL-33 abhängigen Dickdarmkrebs und chronischer Lungenentzündung führen. Für diese Studien verwenden wir Patientengewebe und Mausmodelle.

Erhöhte Expression von IL-33 im Knochenmark von MPN Patienten. IL-33: braun; CD34 (Endothelzellen): rot

Gruppe Krebs Bei Darmerkrankungen wird die Darmbarriere oft gestört, was zu einer Durchlässigkeit des Darms oder der Darmwand führt. Wir haben bereits gezeigt, dass das Protein ESRP1, ein Regulator des mRNA-Spleissens in Epithelzellen, eine kritische Funktion zur Aufrechterhaltung der Integrität der Darmbarriere aufweist (Mager et al., eLife, 2017). In diesem Projekt untersuchen wir weiter, wie der Verlust oder die Reduktion von ESRP1 zur intestinalen Homöostase und Pathogenese, einschliesslich chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen und Darmkrebs, führt.

Bakterien (weisse Pfeile) durchdringen die undichte Darmbarriere von Esrp1-Mutantenmäusen. Massstabsbalken: 100 μm (aus Mager et al., eLife, 2017)

Gruppe Krebs Unser Immunsystem besteht zum einen aus der angeborenen Immunität, welche eine erste Verteidigungslinie darstellt und zum anderen aus der erworbenen Immunität, die zu einem späteren Zeitpunkt aktiviert wird und für das immunologische Gedächtnis verantwortlich ist. 
In diesem Projekt verwenden wir verschiedene Mausmodelle, um die Rolle spezifischer Gene bei der Regulierung dieser Subtypen von Immunzellen besser zu verstehen und um herauszufinden, wie ein Ungleichgewicht in diesem Prozess zu Immunpathologie in verschiedenen Krankheitskontexten führen kann, einschliesslich Infektionen mit Krankheitserregern (Cardoso Alves, EMBO Reports, 2020).

Veränderungen in der Zusammensetzung und im transkriptomischen Profil des Immuninfiltrats in der Lunge von Mäusen mit einem Immundefekt. A. Immunzellen wurden aus der Lunge gesunder und kranker Mäuse isoliert und mittels Durchflusszytometrie analysiert. Eine tSNE-Darstellung dieser Analyse ist gezeigt. B. Lungenlymphozyten mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung analysiert.

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Gruppe Lugli Immuncheckpoint-Inhibitoren werden vermehrt in der adjuvanten Therapie von lokal fortgeschrittenen, neoadjuvant behandelten Adenokarzinomen des Ösophagus eingesetzt. Verlässliche prädiktive Biomarker sind essentiell um diejenige Patientenpopulation zu identifizieren, welche ein signifikantes Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren zeigt. Wir untersuchen an humanen Tumorproben das Transkriptom, Methylom und das immunhistochemische Expressionsprofil von immunmodulatorischen Molekülen.  Ziel ist die Identifikation von Schlüsselmolekülen, welche des Therapienansprechen beinflussen könnten.  Zusätzlich wird der Einflusses der neoadjuvante Therapie auf diese immunmodulatorischen Moleküle untersucht.  

Identifikation von unterschiedlich exprimierten Genen in Adenokarzinomen des Ösophagus in Abhängikeit vom PD-L1 Status

Gruppe Vassella Anhand einer gepaarten Kohorte guter TMZ-Responder (Rezidivintervall >1 Jahr) konnten wir 13 miRNAs identifizieren, welche im Glioblastom-Rezidiv dysreguliert sind. Es wird angenommen, dass solche miRNA-Hubs synergistisch auf wichtige Resistenzwege einschließlich des Wnt- und TGF-β-Signalwegs führen. In dieser Studie wurde die bisher größte miRNA-Kohorte zusammengestellt. Wir untersuchen derzeit das Expressionsprofil solcher miRNA-Regulationszentren in Patienten mit kurzen Rückfallintervallen und schlechtem Therapieansprechen mit dem Ziel, miRNAs mit prognostischem und prädiktivem Wert zu identifizieren. Unsere etablierten Glioblastom-Stammzellmodelle werden genutzt, um zu untersuchen, ob diese dynamischen miRNA-Netzwerke das kurz- und langfristige Ansprechen auf die Therapie beeinflussen. Durch die gezielte Beeinflussung dieser Netzwerke wollen wir Glioblastom-Stammzellen in vitro und in vivo das Ansprechen auf TMZ beeinflussen um den Weg miRNA-basierter Therapien zur Überwindung der Resistenz ebnen. Diese Arbeit wird von der Krebsliga Bern und der Stiftung Für Klinisch-Experimentelle Tumorforschung SKET (an E. Kashani) unterstützt.

Gruppe Perren Die Entstehung von Therapieresistenz ist ein ungelöstes Problem, das die Wirkung aller derzeitigen Krebsbehandlungen vermindert und Ursache für ca. 90% der Krebsmortalität ist. Aufgrund der Zufälligkeit der Resistenz-verursachenden Mutationen können Metastasen im Patienten verschiedene Resistenzmechanismen entwickeln, die eine komplizierte individualisierte Behandlung nötig macht. Dieses Projekt hat zum Ziel, Drug-tolerante Persister Zellen (DTPs) zu bekämpfen, die im frühen, reversiblen Stadium der Resistenz-Entwicklung auftreten. RNA Sequenzierung und Mikroskopie-basierende Molekular- und Phenotyp Analysen von 2D und 3D Modellen von PanNET werden die frühen, dynamischen Veränderungen und deren therapeutisches Potential während der Resistenz Entwicklung bestimmen.

(A) DTPs sind ein dynamisches Vorstadium der Therapie Resistenz. (B) Zeitraffer Fluoreszenz Mikroskopie von PanNET zeigt Therapie-verursachten Zelltod sensitiver Zellen und Erscheinen von DTPs. Phänotypische und molekulare Analyse mit Einzelzellpräzision leiten die Identifizierung von Inhibitoren gegen DTPs.

Gruppe Schenk Die immunologische Mikroumgebung des duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (PDAC) ist vielfältig und umfasst verschiedene Zelltypen, die die Tumorimmunität, das Fortschreiten der Krankheit sowie das Ansprechen auf Therapien entweder verstärken oder abschwächen können. Daher ist es wichtig, die immunologische Landschaft in menschlichem PDAC-Gewebe zu untersuchen und die Korrelation zwischen verschiedenen Zelluntergruppen und immunsuppressiven Faktoren mit dem Überleben der Patienten und anderen klinischen Parametern zu integrieren. Mit einem neuartigen Ansatz der räumlich aufgelösten Multiplex-Immunhistochemie wollen wir die Phänotypen der tumorinfiltrierenden Immunsubpopulationen im Detail aufklären und mit transkriptomischen und genomischen Daten integrieren, um die mechanistische und prognostische Bedeutung bestimmter Immunmarker bei PDAC zu entschlüsseln.

25-Plex-Bild der bildgebenden Massenzytometrie eines menschlichen PDAC-Gewebeschnitts. Übersicht (oben), Zoom (unten)

Gruppe Lugli Das Hauptziel der GI Gewebemedizin Forschungsgruppe beim Tumor Budding beim kolorektalen Karzinom beinhaltet folgende Fragestellung: Können bei den Tumor Buds Zielmoleküle identifiziert werden, welche es erlauben, eine Anti-Budding Therapie (ABT) zu entwickeln ? Folgende klinische Szenarien werden untersucht: Management von pT1 CRC, Stadium II CRC, Rektumkarzinom (präoperativ) und kolorektale Lebermetastasen. Unsere Forschungsgruppe ist zudem wichtiges Mitglied des IBC (International Budding Consortium). 

pT1 kolorektales Karzinom mit high grade budding (H&E Färbung)

Gruppe Perren Wir konzentrieren uns auf das Verständnis epigenetischer Veränderungen bei PanNET und deren Auswirkungen auf das Fortschreiten und die Bildung von Metastasen. Auf der Grundlage der DNA-Methylierung identifizierten wir Untergruppen von PanNETs mit spezifischen Ursprungszellen, genetischem Hintergrund und klinischem Verlauf. Durch die Integration von epigenetischen und transkriptomischen Profilen konnten wir feststellen, dass die Dedifferenzierung von Zellen und metabolische Veränderungen das Fortschreiten von kleinen PanNETs zu fortgeschrittenen PanNETs charakterisieren. Derzeit untersuchen wir die räumliche und zeitliche Heterogenität von PanNET mit Hilfe von Multi-Omic-Ansätzen.

Grafische Darstellung des PanNET-Verlaufs

Gruppe Perren Bislang ist keine Therapieprognose auf Basis eines spezifischen molekularen Profils für PanNET-Patienten möglich. Wir haben aus PanNET-Patienten gewonnene Tumoroidkulturen etabliert, die den Merkmalen des ursprünglichen Tumorgewebes ähneln und für In-vitro-Arzneimittelscreenings verwendet werden können. Wir konnten zeigen, dass die in vitro gemessene Reaktion in hohem Maße mit der Reaktion des Patienten auf dasselbe Medikament in der Klinik korrelierte, was darauf hindeutet, dass unser Modell für die Präzisionsmedizin bei PanNEN verwendet werden könnte. Außerdem wollen wir durch DNA-Sequenzierung, Methylierungs- und Genexpressionsanalysen spezifische molekulare Profile identifizieren, um die Therapie-Reaktion in vitro und bei den Patienten vorherzusagen.

Aus Patienten gewonnene Organoide aus der Organoidlinie PKNEC5, gefärbt mit Sytoxgreen = grün = Zelltod, MitoTracker Orange = gelb = mitochondriale Aktivität, CellRoxDR = rot = zelluläres ROS und Hoechst 33342 = blau = DNA-Färbung. Aufgenommen mit 40-facher Vergrößerung mit dem konfokalen Mikroskop CQ1 von Yokogawa.

Gruppe Perren Kritische Stofwechselveränderungen sind frühe Merkmale der Krebsentstehung. Neue epigenetische, mRNA- und Protein-basierenden Daten lassen vermuten, dass PanNET Zellen während der Tumorentwicklung ausgedehnte metabolische Veränderungen untergehen. Die Art und funktionellen Auswirkungen sowie das therapeutische Potential des veränderten PanNET Stoffwechsels sind jedoch bis heute weitestgehend unbekannt. Unsere multimodale und integrative Analyse von PanNET Zellen und Gewebeproben der verschiedenen Tumorstadien mit Hilfe moderner Massenspektroskopie, Fluoreszenzmikroskopie und RNA Sequenzierung werden die metabolischen Veränderungen bestimmen und neue Therapien gegen diese testen.

(A) Gewebemassenspektroskopie identifiziert fünf metabolische PanNET Subtypen. (B) Immunhistochemie und (C) Fluoreszenzmikroskopie zeigen metabolische Heterogenität.

Gruppe Tschan Erhöhte Expression von HK3 is charakteristisch für die monozytäre AML. Bemerkenswerterweise korreliert eine hohe HK3 Expression mit einer verminderten Sensitivität sowie der Entwicklung einer sekundären Resistenz gegenüber dem BCL2-Antagonisten Venetoclax. Wir vermuten, dass HK3 das Überleben von AML Zellen durch nicht-metabolische Mechanismen fördert.

Die HK3 Expression in AML Zellen ist mit einer intrinsischen Resistenz gegenüber Venetoclax (ABT-199) assoziiert

Gruppe Tschan Desmoplasie ist zeichnet sich durch die übermässige Ablagerung von extrazellulären Matrixkomponenten (ECM) wie Kollagen aus und steht in Zusammenhang mit einer erhöhten Tumoraggressivität. Krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) tragen wesentlich zur desmoplastischen Remodellierung bei. Unser kollaboratives ITMP-Forschungsteam wird die potenzielle Rolle der Autophagie in CAFs in diesem Prozess untersuchen.

Modulierung der Autophagie in krebsassoziierten Fibroblasten bei Brustkrebs

Gruppe Tschan Wir entdeckten, dass das Ausschalten der onkogenen DMTF1β-Isoform die Migration und Invasion von Prostata- und Brustkrebszellen verringert. Interessanterweise ging dies einer Verminderung von Autophagie-assoziierten Signalwegen und des autophagischen Fluxes einher. Wir konnten das Autophagie-Protein ULK1 als einen neuen Interaktionspartner von DMTF1β identifizieren, wobei DMTF1β die ULK1 Proteinsstabilität förderte. Darüber hinaus entdeckten wir, dass DMTF1β ein kurzlebiges Protein ist, das in einer β-Domäne-spezifischen Weise polyubiquitiniert wird, was zu einem proteasomalen Abbau führt.

Die β-spezifische Domäne von DMTF1β ist mit Polyubiquitinierung assoziiert

Gruppe Schenk Unsere Forschungsgruppe setzt modernste Methoden ein, um zelluläre Mechanismen und molekulare Marker bei atopischer Dermatitis (AD) aufzudecken und innovative therapeutische Targets und Biomarker zu identifizieren. Wir untersuchen erwachsene und pädiatrische AD-Kohorten mit Fokus auf Interaktionen zwischen angeborener und adaptiver Immunität, trainierter Immunität und immunregulatorischen Signalwegen. Protein Analysen haben Moleküle identifiziert, die Entzündungen modulieren und potenzielle therapeutische Strategien offenbaren. Mittels CITE-seq, CyTOF, Imaging Mass Cytometry (IMC) und räumlicher Transkriptomik untersuchen wir Immunzell-Subpopulationen und Markerexpression in Blut und Hautläsionen und gewinnen umfassende Einblicke in Immunodynamiken. Potenzielle therapeutische Targets werden in murinen AD-Modellen validiert. Zusätzlich erforschen wir die Rolle des Hautmikrobioms bei AD, um dessen Einfluss auf Immunreaktionen und Krankheitsverläufe zu verstehen.

28-Plex IMC Bild, das strukturelle Merkmale, Immunphänotypen und Aktivierungsmarker in gesunder Haut (oben) und bei AD (unten) zeigt

Gruppe Schenk Die Induktion einer effektiven, adaptiven antitumor Antwort beruht hauptsächlich auf der Präsentation von Tumorantigenen und der Stimulation von CTL durch DC. Trotz umfangreicher Forschungsarbeiten sind der Phänotyp und die Funktion Tumor-infiltrierender DC, sowie der Mechanismus der Kreuzpräsentation von Tumorantigenen unklar. Wir untersuchen deshalb Tumor-infiltrierende DC und versuchen diese in vitro und in vivo neu zu programmieren, sodass sie Tumor-Antigene präsentieren und eine CTL-vermittelte adaptive Immunantwort gegen Melanome induzieren können.

Gruppe Vassella Zum Nachweis von Temozolomid-Resistenzgenen haben wir CRISPR/CAS-Interferenzbibliotheken gescreent und SMG1 identifiziert, das an einem evolutionär konservierten RNA-Qualitätskontrollweg beteiligt ist - dem Nonsense-mediated mRNA decay (NMD). Die Funktion von NMD ist, Transkripte zu unterdrücken, welche prämature Stoppcodons enthalten. NMD kann zudem DNA-Reparatur-Prozesse in der Zelle beeinflussen und auf diese Weise die Zelle vor DNA-Schädigung, ausgelöst durch eine Behandlung mit Temozolomid, schützen. Tunkierende Proteine werden vermehrt durch eine SMG1 Attenuation exprimiert; diese sind in der Regel sehr immunogen.  Wir untersuchen, ob eine Tumorentzündung in Glioblastom-Rezidiven durch die Hemmung des NMD Pathways auslöst werden kann. Dieses Projekt könnte klinisch relevant sein, da eine Hemmung des NMD Pathways das Ansprechen auf die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren verbessern könnte. Diese Arbeit wird derzeit von der Krebsliga Schweiz unterstützt.

Heat map Analyse von Glioblastom-Rezidive

Gruppe Vassella Das Glioblastom ist der häufigste und aggressivste primäre maligne Hirntumor im Erwachsenenalter. Wir haben Expressionsanalysen an Gewebeproben von Glioblastompatienten durchgeführt und konnten ein unterschiedliches Expressionsprofil in primären und rezidivierten Proben feststellen. Dieses zeichnete sich insbesondere durch eine erhöhte Expression von Komponenten des Activin-Signalübertragungswegs im Rezidivtumor aus. Zur Untersuchung der funktionellen Rolle des Activin-Signals, haben wir diesen Signalweg mittels eines genetischen Verfahrens in vitro sowie in vivo verändert, mit besonderem Fokus auf Resistenzentwicklung gegenüber alkylierender Chemotherapie sowie Veränderung der Tumormikroumgebung von primären Glioblastomen. Diese Studie könnte von erheblicher klinischer Relevanz sein, da die pharmakologische Inhibition der Activin-Signalübertragung in einer Kombinationstherapie genutzt werden könnte, um das Ansprechen auf Chemo-/Radiotherapie oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim rezidivierten Glioblastom zu verbessern.

Ansprechen auf Temozolomid-(TMZ-) von Sphäroidkulturen von Glioblastomzellen mit Wildtyp-Activin (WT), konstitutiv aktiviertem Activin (CA-) oder inhibierten Activin (DM)

Gruppe Vassella Medulloblastome sind die häufigsten und aggressiven Hirntumoren im Kindesalter, die molekular von verschiedenen Gruppen und Subgruppen definiert werden. Obwohl das Medulloblastom eine seltene Krankheit ist, wurde es auch bei postpubertären und erwachsenen Patienten beschrieben. Das Fehlen von Studien ausschließlich zu adulten Medulloblastomen führt dazu, dass sich der therapeutische Ansatz dieser Patienten hauptsächlich auf bereits vorhandene Daten aus Studien zu pädiatrischen Medulloblastomen stützt. Aus diesen Gründen und angesichts der Tatsache, dass erwachsene Patienten nach der Therapie kein zufriedenstellendes klinisches Ergebnis aufweisen, möchten wir eine große Kohorte erwachsener Medulloblastome und Medulloblastom-Rezidive auf klinischer, pathologischer und molekularer Ebene untersuchen, um die Biologie dieser Tumoren für die Entwicklung einer an das molekulare Risiko angepassten zielgerichteten Therapie weiter zu charakterisieren.

Klassische Histomorphology eines adulten Medulloblastoms

Gruppe Zlobec, Williams Die extrazelluläre Matrix (ECM) ist ein zentraler Bestandteil des Tumorökosystems, ihre Rolle in der Tumorbiologie ist jedoch noch unzureichend verstanden. Die Arbeitsgruppe von Williams nutzt räumlich aufgelöste Multi-Matrisomics-Ansätze (räumliche Transkriptomik, Proteomik und digitale Bildanalyse) in 2D und 3D, um die strukturellen und biochemischen Eigenschaften des Matrisoms sowie deren Zusammenhang mit Tumorbiologie und klinischer Relevanz für den Krankheitsverlauf systematisch zu untersuchen. Wir untersuchen dafür verschiedene solide Tumorarten, darunter Darmkrebs und duktales Adenokarzinom des Pankreas. Unsere aktuellen Forschungsschwerpunkte umfassen die strukturelle und biochemische Phänotypisierung der ECM in 2D und 3D, die Analyse von ECM- und Epithel-Identität sowie die Untersuchung der Mechanismen der Desmoplasie durch Krebs-assoziierte Fibroblasten (CAF).

Multimodale Untersuchung der extrazellulären Matrix in soliden Tumoren

Gruppe Zlobec, Williams Zusätzlich zur explorativen Gewebeanalyse entwickelt, testet und validiert unser Team intern entwickelte, Open-Source- und kommerziell erhältliche Algorithmen für den potenziellen diagnostischen Einsatz und die nahtlose Integration in die klinische Praxis. Aktuell entwickeln wir einen Algorithmus zur Erkennung von Lymphknotenmetastasen (MetAssist) mithilfe modernster Deep-Learning-Methoden. Wir optimieren den gesamten Prozess, von den Laborabläufen bis zur Datenanalyse, und ermöglichen die Visualisierung der Ergebnisse sowie die Interaktion zwischen unseren Algorithmen und den Beurteilungen von Pathologen. Durch die Integration des Feedbacks von Pathologen wollen wir die Leistungsfähigkeit von MetAssist verbessern und ein zuverlässiges Screening-Tool für Lymphknoten bereitstellen, das Pathologen in der klinischen Routinepraxis bei verschiedenen Gewebetypen unterstützt. Hierfür arbeiten wir eng mit unseren erfahrenen Pathologie-Kollegen zusammen.

Computergestützte Analyse von Metastasen in Lymphknoten aus verschiedenen Tumorarten

Gruppe Zlobec, Williams Ziel dieses von der SNF geförderten Projekts ist die Aufklärung von Metastasierungswegen, von Lymphknotenmetastasen (LNM) bis hin zu Tumorzellablagerungen (TD), mittels 2D- und 3D-Analysen. Unsere Gruppe übernimmt als klinischer Partner in dieser institutionenübergreifenden Kooperation die morphologische und räumliche Charakterisierung von LNM und TD in 2D, um deren Metastasierungspotenzial zu beurteilen und Erkenntnisse zu gewinnen, die bestehende klinische und biologische Paradigmen verfeinern. Die 2D-Daten fliessen in die anschliessende 3D-Analyse mittels Mikro-Computertomographie (µCT), Nano-Computertomographie (nCT) und 3D-Lichtscheibenfluoreszenzmikroskopie (LSFM) ein und ermöglichen so die Analyse der Befunde im volumetrischen Kontext. Durch diesen integrierten Ansatz soll ein umfassenderes Verständnis der Metastasierung von kolorektalem Karzinom (CRC) erreicht werden.

Eine computergestützte Analyse zeigt, dass das Vorhandensein von Tumor-Budding und komplexer Tumormorphologie in LNMs mit einer schlechteren Prognose von Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium III verbunden ist

Gruppe Zlobec, Williams Unsere Gruppe nutzt räumliche Einzelzell-Transkriptomik (GeoMx, CosMx)-Analysen, um die Biologie solider Tumoren in beispielloser Detailgenauigkeit zu entschlüsseln. Wir legen grossen Wert auf technische Präzision und optimieren unsere Datenerfassungs- und Analyse-Pipelines, um eine robuste biologische Interpretation zu gewährleisten. Durch die Integration von Gewebemorphologie und zugrunde liegenden molekularen Zuständen konnten wir neuartige, unabhängige prognostische Biomarker identifizieren, darunter einen Tumor-Interaktions-Score, der die Wechselwirkungen zwischen Krebszellen und Stroma mit Entzündungsprozessen und Umbau der extrazellulären Matrix verknüpft. Darüber hinaus erforschen wir prädiktive Marker für das Ansprechen auf Strahlentherapie und stellen Zusammenhänge zwischen Tumorverkleinerung und der Transkription glutaminbezogener Gene her. Insgesamt verbindet unsere Arbeit tiefgehende biologische Analysen mit klinisch relevanten Erkenntnissen, um die Patientenstratifizierung zu optimieren.

Morpho-molekulare Analyse. (a) PanCK-gefärbter TMA-Kern. (b) Einzelzellsegmentierung mit Darstellung des Tumor-Interaktions-Scores (epithelial) vs. TME (grau). (c) Visualisierung der Gewebeentnahme und der anschliessenden Einzelzell-Phänotypisierung innerhalb eines ausgewählten Sichtfelds