Forschungsprojekte

Gruppe Lugli Unsere Gruppe arbeitet aktuell an der Implementierung des bioptisch basierten IBD-DCA-Score, um 
die Prognose der Krankheitsentwicklung und die Vorhersage des Therapieerfolgs bei Patienten mit entzündlichen
Darmerkrankungen (IBD) zu unterstützen. Parallel dazu analysieren wir den prognostischen Wert des Scores und entwickeln einen
AI-Algorithmus, der das Scoring automatisiert. In Kollaboration mit Gastroenterologen aus Europa (Schweiz, Niederlanden) hoffen wir, Gewebe basierte Marker zu identifizieren, die eine personalisierte Behandlungsstrategie bei asymptomatischen Patienten ermöglichen, bei denen im Rahmen der Darmkrebsvorsorge eine CED diagnostiziert wird.

Schematischer Überblick über die Gewebe basierten Informationen. Diese unterstützen die Behandlungsstrategie bei asymptomatischen Patienten, bei welchen m Rahmen der Darmkrebsvorsorge eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung diagnostiziert wurde.

Gruppe Krebs Die Mechanismen, die bei einigen COVID-19-Patienten zu einer schweren entzündlichen Lungenerkrankung führen, sind unbekannt. In diesem Projekt wollen wir die Zellen in der Lungenlavage dieser Patienten analysieren und diese Ergebnisse mit denen von Kollegen vergleichen, die an einem Mausmodell von COVID-19 arbeiten. Wir hoffen, so Angriffspunkte für eine COVID-19-Therapie zu finden.

Grafische Zusammenfassung des Projektes

Gruppe Freigang Natural Killer T (NKT) Zellen sind CD1d-restringierte T Zellen mit starken immun-regulatorischen Funktionen, welche körpereigene und mikrobielle Glykolipide erkennen. Obwohl die Wirksamkeit von NKT-Zellagonisten derzeit in der Immuntherapie von Infektionskrankheiten und Krebs untersucht wird, sind die Mechanismen, welche die CD1d-Antigenpräsentation und die Aktivierung der NKT Zellen in vivo regulieren, nur unvollständig verstanden. Dieses Projekt charakterisiert Mechanismen, über die die CD1d-Antigenpräsentation mit dem Lipidstoffwechsel verknüpft sind, und untersucht essentielle Effektorfunktionen der NKT-Zellen im Rahmen von mikrobiellen Infektionen.

Gruppe Freigang Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Arteriosklerose-bedingte Erkrankungen, sind nach wie vor die häufigste Todesursache weltweit. Während erste klinische Studien die positiven Auswirkungen entzündungshemmender Therapien bei CVD-Patienten aufzeigten, ist ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen der vaskulären Entzündung entscheidend für die Entwicklung effektiverer Behandlungsstrategien. Jüngste Fortschritte auf dem Gebiet des Immunometabolismus haben großes Interesse an der Identifizierung von Stoffwechselwegen geweckt, die die Makrophagenfunktion in der Atherosklerose beeinflussen. In diesem Projekt untersuchen wir Mechanismen der IL-1-vermittelten Gefäßentzündung, welche mit metabolischen Perturbationen bzw. einer mitochondrialen Dysfunktion verbunden sind.

Präparate der Mausaorta. Die durch eine Fettdiät verursachten arteriosklerotischen Läsionen wurden mittels Ölrot O-Färbung sichtbar gemacht

Gruppe Freigang Bei der Wechselwirkung von biologischen Membranen mit reaktiven Sauerstoffspezies entsteht ein breites Spektrum von verschiedenen oxidierten Phospholipid (OxPL)-Spezies, welche zelluläre Signalprozesse und Immunantworten beeinflussen können. Wir haben in früheren Studien cyclopentenon-haltige OxPLs und ihre Isoprostane als entzündungshemmende Lipidmediatoren identifiziert. Dieses Projekt untersucht die Wirkung von OxPL in myeloiden Zellen bei der Atherogenese und bei mikrobiellen Infektionen mit funktionalisierten Lipid-Varianten und einem Oxidativen-Stress-Reporter.

Oxidierte Phospholipide mit einer Cyclopentenon-Gruppe inhibieren die Ausschüttung von pro-inflammatorischen Zytokinen in Makrohagen

Gruppe Müller Das von uns etablierte Modell einer reversiblen Kolitis (Brasseit et al., Mucosal Immunol. 2016) erlaubt die Analyse der molekularen und zellulären Vorgänge, die nicht nur bei der Entstehung einer chronischen Darmentzündung, sondern auch während der Remission und einem späteren Krankheitsschub differentiell reguliert werden. Der Fokus unserer aktuellen Forschung liegt dabei auf den Auswirkungen der veränderten intestinalen Bakterienflora (und deren Metaboliten) auf die Spezifität und Funktionen der Immunzellen im Darm und im Blut in den verschiedenen Phasen einer chronisch - entzündlichen Darmerkrankung. Dadurch sollen neue Ansätze zur Verlängerung der Remission, bzw. zur Verhinderung des Wiederauftretens eines Krankheitsschubes, identifiziert werden.

Im Dickdarm sind die zahlreichen Darm-Bakterien (rot) durch eine Mukus-Schicht (grün) vom Epithel (blau) mit den Mukus-sezernierenden Becherzellen (grün) getrennt

Gruppe Müller Untersuchungen zum Einfluss der Umgebungsfaktoren auf die Differenzierung der lokalen T Zell- Subopulationen im Darm bilden einen Schwerpunkt unserer Forschung. Prioritär befassen wir uns mit den molekularen Mechanismen, die für die lokale Differenzierung und die andauernde lokale Persistenz von "Tissue resident memory" T Zellen in der Darmschleimhaut wichtig sind. Weiter interessiert uns, wie diese funktionellen Eigenschaften zum Schutz vor Reinfektionen mit Pathogenen (z.B. Listeria monocytogenes), aber auch zur Entwicklung von immunpathologischen Reaktionen beitragen und wie diese Funktionen gezielt positiv beeinflusst werden können.

Residente T Zellen in der Darmschleimhaut und zirkulierende T Zellen weisen ein unterschiedliches Genexpressionsmuster auf

Gruppe Müller TREM-1 ist ein aktivierender Rezeptor auf neutrophilen Granulozyten und Monozyten / Makrophagen. Untersuchungen bei Patienten und in entsprechenden Mausmodellen haben uns erlaubt, eine entscheidende Rolle von TREM-1 nicht nur bei einer akuten Entzündung, sondern auch bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Schenk et al., 2005, 2007), bei Atherosklerose (Zysset et al., Nat Comms 2016) und bei Tumoren (Saurer, Zysset et al., Sci Rep 2018) nachzuweisen. Aktuell untersuchen wir zusammen mit unseren Forschungspartnern die Relevanz von TREM-1 bei Gewebeveränderungen nach einem Schlaganfall (Liu et al., Nat Immunol 2019) und bei neurodegenerativen Erkrankungen.

TREM-1-Stimulation führt zur vermehrten Aufnahme von Lipiden in Monozyten und deren Differenzierung zu Schaumzellen, die im Zellinnern Lipidtröpfchen (mit ORO Färbung rot dargestellt) speichern

Gruppe Krebs Entzündung trägt massgeblich zur Krebsentstehung bei. Wir konnten zeigen, dass IL-33-Signalwege für die Entwicklung von myeloproliferativen Neoplasmen (MPN), einer Art von Blutkrebs, wichtig sind und auch Dickdarmkrebs fördern (Mager, J Clin Invest, 2015; Mertz, OncoImmunology, 2015; Pastille, Mucosal Immunol, 2019). Derzeit untersuchen wir den Beitrag von IL-33 zur MPN Progression, sowie die zellulären und molekularen Mechanismen, die zum IL-33 abhängigen Dickdarmkrebs und chronischer Lungenentzündung führen. Für diese Studien verwenden wir Patientengewebe und Mausmodelle.

Erhöhte Expression von IL-33 im Knochenmark von MPN Patienten. IL-33: braun; CD34 (Endothelzellen): rot

Gruppe Krebs Bei Darmerkrankungen wird die Darmbarriere oft gestört, was zu einer Durchlässigkeit des Darms oder der Darmwand führt. Wir haben kürzlich gezeigt, dass das Protein ESRP1, ein Regulator des mRNA-Spleissens in Epithelzellen, eine kritische Funktion zur Aufrechterhaltung der Integrität der Darmbarriere aufweist (Mager et al., eLife, 2017). In diesem Projekt untersuchen wir weiter, wie der Verlust oder die Reduktion von ESRP1 zur intestinalen Homöostase und Pathogenese, einschliesslich chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen und Darmkrebs, führt.

Bakterien (weisse Pfeile) durchdringen die undichte Darmbarriere von Esrp1-Mutantenmäusen. Massstabsbalken: 100 μm (aus Mager et al., eLife, 2017)

Gruppe Krebs Unser Immunsystem besteht zum einen aus der angeborenen Immunität, welche eine erste Verteidigungslinie darstellt und zum anderen aus der erworbenen Immunität, die zu einem späteren Zeitpunkt aktiviert wird und für das immunologische Gedächtnis verantwortlich ist. In diesem Projekt verwenden wir verschiedene Mausmodelle um besser zu verstehen, wie die angeborene Immunität die erworbene Immunität beeinflussen kann, vor allem in Abhängigkeit von entzündlichen Prozessen, ausgelöst durch Infektionen (z.B. durch Pathogene; Cardoso Alves, EMBO Reports, 2020) oder durch sterile Entzündung (z.B. Tumorkontrolle).

TRAIL programmiert NK-Zellen, indem es die Produktion von Entzündungsbotenstoffen (IFNγ) blockiert, aber die Bildung von Zellgiften (GZMB) fördert. NK-Zellen ohne TRAIL produzieren mehr IFNγ, aber weniger GZMB, was zu einer verbesserten antiviralen CD8+ T-Zellantwort bei infizierten Mäusen führt

Gruppe Lugli Immuncheckpoint-Inhibitoren werden vermehrt in der adjuvanten Therapie von lokal fortgeschrittenen, neoadjuvant behandelten Adenokarzinomen des Ösophagus eingesetzt. Verlässliche prädiktive Biomarker sind essentiell um diejenige Patientenpopulation zu identifizieren, welche ein signifikantes Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren zeigt. Wir untersuchen an humanen Tumorproben das Transkriptom, Methylom und das immunhistochemische Expressionsprofil von immunmodulatorischen Molekülen.  Ziel ist die Identifikation von Schlüsselmolekülen, welche des Therapienansprechen beinflussen könnten.  Zusätzlich wird der Einflusses der neoadjuvante Therapie auf diese immunmodulatorischen Moleküle untersucht.  

Identifikation von unterschiedlich exprimierten Genen in Adenokarzinomen des Ösophagus in Abhängikeit vom PD-L1 Status

Gruppe Vassella Medulloblastome sind die häufigsten aggressiven Hirntumoren im Kindesalter, die molekular von verschiedenen Gruppen und Subgruppen definiert werden. Obwohl das Medulloblastom eine seltene Krankheit ist, wurde es auch bei postpubertären und erwachsenen Patienten beschrieben. Das Fehlen von Studien ausschließlich zu adulten Medulloblastomen führt dazu, dass sich der therapeutische Ansatz dieser Patienten hauptsächlich auf bereits vorhandene Daten aus Studien zu pädiatrischen Medulloblastomen stützt. Aus diesen Gründen und angesichts der Tatsache, dass erwachsene Patienten nach der Therapie kein zufriedenstellendes klinisches Ergebnis aufweisen, möchten wir eine große Kohorte erwachsener Medulloblastome und Medulloblastom-Rezidive auf klinischer, pathologischer und molekularer Ebene untersuchen, um die Biologie dieser Tumoren für die Entwicklung einer an das molekulare Risiko angepassten zielgerichteten Therapie weiter zu charakterisieren.

Klassische Histomorphology eines adulten Medulloblastoms

Die Entstehung von Therapie Resistenz ist ein ungelöstes Problem, das die Wirkung aller derzeitigen Krebsbehandlungen (Chemo-, Strahlen-, Präzisions- und Immuntherapie) vermindert und Ursache für ca. 90% der Krebsmortalität ist. Aufgrund der Zufälligkeit der Resistenz-verursachenden Mutationen können Metastasen im gleichen Patienten verschiedene Resistenz-Mechanismen entwickeln, die eine komplizierte individuelle Behandlung nötig machen. Dieses Projekt hat zum Ziel, Drug-tolerante Persister Zellen (DTPs) zu bekämpfen, die im frühen, reversiblen Stadium der Resistenz-Entwicklung auftreten. RNA Sequenzierung und Mikroskopie-basierende Molekular- und Phenotyp Analysen von 2D und 3D Modellen von PanNET werden die frühen, dynamischen Veränderungen und deren therapeutisches Potential während der Resistenz Entwicklung bestimmen.

Graphische Darstellung der 3 Phasen der Resistenz Entwicklung sowie deren phenotypischen Markern (rechts) mit entsprechenden Mikroskopie-Bildern (links) von chronisch behandelten PanNET Spheroiden, die eines der typischen Merkmale von DTPs zeigen (erhöhte Lipid Peroxidation).

Gruppe Schenk Die immunologische Mikroumgebung des duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (PDAC) ist vielfältig und umfasst verschiedene Zelltypen, die die Tumorimmunität, das Fortschreiten der Krankheit sowie das Ansprechen auf Therapien entweder verstärken oder abschwächen können. Daher ist es wichtig, die immunologische Landschaft in menschlichem PDAC-Gewebe zu untersuchen und die Korrelation zwischen verschiedenen Zelluntergruppen und immunsuppressiven Faktoren mit dem Überleben der Patienten und anderen klinischen Parametern zu integrieren. Mit einem neuartigen Ansatz der räumlich aufgelösten Multiplex-Immunhistochemie wollen wir die Phänotypen der tumorinfiltrierenden Immunsubpopulationen im Detail aufklären und mit transkriptomischen und genomischen Daten integrieren, um die mechanistische und prognostische Bedeutung bestimmter Immunmarker bei PDAC zu entschlüsseln.

25-Plex-Bild der bildgebenden Massenzytometrie eines menschlichen PDAC-Gewebeschnitts. Übersicht (oben), Zoom (unten)

Gruppe Lugli Das Hauptziel der GI Gewebemedizin Forschungsgruppe beim Tumor Budding beim kolorektalen Karzinom beinhaltet folgende Fragestellung: Können bei den Tumor Buds Zielmoleküle identifiziert werden, welche es erlauben, eine Anti-Budding Therapie (ABT) zu entwickeln ? Folgende klinische Szenarien werden untersucht: Management von pT1 CRC, Stadium II CRC, Rektumkarzinom (präoperativ) und kolorektale Lebermetastasen. Unsere Forschungsgruppe ist zudem wichtiges Mitglied des IBC (International Budding Consortium). 

pT1 kolorektales Karzinom mit high grade budding (H&E Färbung)

Gruppe Perren Wir konzentrieren uns auf das Verständnis epigenetischer Veränderungen bei PanNET und deren Auswirkungen auf das Fortschreiten und die Bildung von Metastasen. Auf der Grundlage der DNA-Methylierung identifizierten wir Untergruppen von PanNETs mit spezifischen Ursprungszellen, genetischem Hintergrund und klinischem Verlauf. Durch die Integration von epigenetischen und transkriptomischen Profilen konnten wir feststellen, dass die Dedifferenzierung von Zellen und metabolische Veränderungen das Fortschreiten von kleinen PanNETs zu fortgeschrittenen PanNETs charakterisieren. Derzeit untersuchen wir die räumliche und zeitliche Heterogenität von PanNET mit Hilfe von Multi-Omic-Ansätzen.

Oben: Phyloepigenetische Analyse von PanNET und normalen Alpha- und Beta-Zellen. Unten: Progressionsmodell-Hypothese basierend auf epigenetischer und genetischer Evolution

Gruppe Perren Bisher ist es nicht möglich Therapien für PanNET basierend auf einem molekularen Profil auszuwählen. Kürzlich haben wir Tumoroidkulturen von PanNETs entwickelt, welche die Tumormerkmale des Herkunftsgewebe wiederspiegeln und zum Testen von Behandlungen eingesetzt werden können. Zurzeit untersuchen wir die Anwendung von PanNET Tumoroiden für die Prognose des Therapieansprechens von Patientinnen und Patienten, sowie deren Anwendung für die Identifikation von neuen epigenetischen Behandlungen. Zudem verfolgen wir das Ziel, spezifische molekulare Profile durch DNA Sequenzierung, Methylierungs- und Genexpressionsanalyse zu identifizieren, welche das Therapieansprechen in vitro und in den Patientinnen und Patienten vorhersagen können..

Tumoroidkulturen von PanNET Patienten werden verwendet für in vitro Drug Screenings und für die Analyse von molekularen Profilen

Gruppe Perren Kritische Stofwechselveränderungen sind frühe Merkmale der Krebsentstehung. Neue epigenetische, mRNA- und Protein-basierenden Daten lassen vermuten, dass PanNET Zellen während der Tumorentwicklung ausgedehnte metabolische Veränderungen untergehen. Die Art und funktionellen Auswirkungen sowie das therapeutische Potential des veränderten PanNET Stoffwechsels sind jedoch bis heute weitestgehend unbekannt. Unsere multimodale und integrative Analyse von PanNET Zellen und Gewebeproben der verschiedenen Tumorstadien mit Hilfe moderner Massenspektroskopie, Fluoreszenzmikroskopie und RNA Sequenzierung werden die metabolischen Veränderungen bestimmen und neue Therapien gegen diese testen.

Gewebemassenspektroskopie (oben) identifiziert fünf metabolische PanNET Subtypen. Fluoroszenzmikroskopie zur Messung von mitochondrialer Aktivität (mitte) und Fettspeicher (unten) in PanNET Zellen

Gruppe Tschan Die meisten Todesfälle bei Brustkrebs sind auf die Metastasenbildung zurückzuführen. Es ist deshalb notwendig die Prozesse, welche die Metastasierung  vorantreiben, besser zu verstehen, um Therapien dagegen zu entwickeln. Wir haben eine onkongene Variante eines Transkriptionsfaktors entdeckt, DMTF1β, und können zeigen, dass dieser Faktor die Invasion und tumorbildende Kapazität von Brustkrebszellen durch Aktivierung der Autophagie erhöht. Es wurde aber auch gezeigt, dass die Blockierung der Autophagie in gewissen Krebszellen ungewünschte Effekte auslösen kann, wie z.B. die Aktivierung der epithelialen-mesenchymalen Transition, kurz EMT, eine frühe Entwicklungsstufe der Metastasierung. Unser Ziel ist es Brustkrebs-Untertypen oder zelluläre Bedingungen zu identifizieren bei welchen die Autophagie-Blockierung die Zellmigration verringert oder die Invasivität erhöht. 

Fibroblast von Brustkrebspatient

Gruppe Tschan Der Transkriptionsfaktor PU.1 (SPI1) spielt eine zentrale Rolle in der Differenzierung und dem Überleben von myeloischen Zellen. Reduzierte Expression von PU.1 verhindert die myeloische Differenzierung und trägt zur Entstehung der Akuten Myeloischen Leukämie  bei. Zwei Studien brachten hohe PU.1 Expression in Zusammenhang mit Alternativem Spleissen augelöst durch die direkte Bindung an Spleissfaktore oder an die RNA. Unsere Daten lassen nun vermuten, dass PU.1 das alternative Spleissen des anti-apoptotischen Genes CFLA (cFLIP) reguliert und dadurch den Zelltod während der myeloischen Differenzierung kontrolliert. 

Schematische Darstellung wie PU.1 möglicherweise das alternative Spleissen des anti-apoptotischen Genes CFLAR steuert

Gruppe Tschan Lipidmetabolismus ist neben der Glykolyse und OXPHOS oftmals für das Wachstum von Leukämiezellen verantwortlich. Hier spielt Fettsäure-Synthase (FASN), deren Expression in Krebszellen oft erhöht ist, eine tragende Rolle. Wir konnten zeigen, dass die FASN Expression in Akuten Myeloischen Leukämiezellen (AML) mit dem unreifen Phänotyp dieser Zellen assoziiert ist. Eine Reduktion der FASN Expression mit RNAi oder Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), aber nicht die Blockierung der enzymatischen Funktion von FASN, resultierte in eine verbesserte Anwort auf Differenzierungstherapie in AML. .

FASN findet sich an den Lysosomen (LAMP1) und vermindert die mTOR Aktivität. NB4 APL Zellen wurden mittels Retinsäure-Behandlung (ATRA) zu Neutrophilen differenziert

Gruppe Schenk Nur eine spezifische Subpopulation von DC ist in der Lage, Tumorantigene via Kreuzpräsentation an CD8+ T Lymphozyten zu präsentieren. Wir wollen erforschen, wie dieser Prozess im Melanom manipuliert werden kann. Dafür etablieren wir Modelle mit ex vivo generierten DC (human und murin) welche wir in vitro maturieren und auf ihre Fähigkeit zur Kreuzpräsentation testen. Das Wissen aus den in vitro Daten sollte es uns erlauben, diesen Prozess auch in vivo zu manipulieren. Maturierte DC werden dabei als prophylaktische und therapeutische Behandlung für etablierte Melanome getestet. Unsere Erkenntnisse sollen dazu beitragen, die Anzahl kreuzpräsentierender DC zu erhöhen und dadurch die anti-tumor Reaktion im Melanom zu verstärken.

Kreuzpräsentation durch Dendritische Zellen: Verschiedene Wege der Antigenverarbeitung und des Transports, die zur Präsentation von exogenem Antigen auf MHC Klasse I zu CD8+ T Zellen führen

Gruppe Schenk Die Induktion einer effektiven, adaptiven antitumor Antwort beruht hauptsächlich auf der Präsentation von Tumorantigenen und der Stimulation von CTL durch DC. Trotz umfangreicher Forschungsarbeiten sind der Phänotyp und die Funktion Tumor-infiltrierender DC, sowie der Mechanismus der Kreuzpräsentation von Tumorantigenen unklar. Wir untersuchen deshalb Tumor-infiltrierende DC und versuchen diese in vitro und in vivo neu zu programmieren, sodass sie Tumor-Antigene präsentieren und eine CTL-vermittelte adaptive Immunantwort gegen Melanome induzieren können.

Gruppe Vassella Das Glioblastom (GBM) gehört zu den heterogensten und aggressivsten primären Hirntumor und stellt eine besondere Herausforderung für therapeutische Maßnahmen dar. In einer retrospektiven monozentrischen Studie an initialem Tumor und post-therapeutischem Rezidiv von 43 GBM-Patienten mit außergewöhnlich langer Rezidivdauer haben wir eine Sequenzierung des gesamten Exoms in Kombination mit mRNA- und microRNA-Expressionsanalysen durchgeführt, um Prozesse zu identifizieren, die bei rezidivierenden GBM verändert sind. Sieben mRNAs, die für Proteine kodieren, die an der Epithelial-Mesenchymalen Transition (EMT) beteiligt sind, und 13 miRNAs, die an Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)- und Wnt-Signalwegen beteiligt sind, waren signifikant dysreguliert. Soweit wir wissen, ist dies die größte Kohorte rezidivierender GBM mit einem Resektionsinterval von mehr als einem Jahr, die mit Hilfe von Multi-omics-Ansätzen analysiert wurde. In Zukunft könnte dieser Ansatz zur Entwicklung neuer personalisierter Medizin beitragen. Dieses Projekt wird derzeit vom SNF unterstützt.

Heat map Analyse von Glioblastom-Rezidive

Gruppe Vassella Glioblastoma gehören zu den häufigsten und aggressivsten primären malignen Hirntumoren. Wir verfolgen ein ungerichtetes Verfahren zum Nachweis von MikroRNAs, die möglichst effizient Resistenzen gegenüber alkylierenden Agentien in Glioblastoma Zelllinien auslösen. Zu diesem Zweck wurden Zellen mit einer lentiviralen MikroRNA Expressionsbank transformiert und mit Hilfe von Temozolomid selektioniert. Die bei diesem Screening identifizierten miRNAs  führten zu einer Repression einer Serin-Threonin-Phosphatase, was wiederum eine verstärkte Phosphorylierung von ERK und AKT zur Folge hatte. Zudem fanden wir, dass diese Serin-Threonin-Phosphatase die Aktivität von DNA-Reparaturenzymen modulierte und damit eine Resistenz gegen TMZ-Antworten bewirkte.

Screens von MikroRNAs in Glioblastoma Zelllinien, welche Proliferation induzieren oder Temozolomid-Resistenz vermitteln

Gruppe Zlobec, Williams Gruppe Williams wendet modernste räumliche Transkriptom-Methoden an, um die transkriptionelle Heterogenität von Subtypen zu charakterisieren und die biologischen Prozesse der epithelialen Identität bei Darmkrebs zu entschlüsseln. Gruppe Zlobec erstellt in Zusammenarbeit mit Lunaphore Technologies (Innosuisse) ein multidimensionales Proteinpanel, um die Tumorbildung und ihre Mikroumgebung unter nativen und behandelten Bedingungen zu untersuchen. Die Integration von Daten aus unterschiedlichen Modalitäten der Gruppe Williams Zlobec unter Verwendung von Patientenkollektiven und ngTMA® leifert eine hochdimensionale Multi-Omics-Perspektive des kolorektalen Karzinoms.

Kolorektaler Krebs bei 20x Vergrösserung: a, Panck (rot) und Vimentin (grün); b, CD20 (rosa) und CD3 (gelb); c, E-Cadherin (grün) und CDX2 (rot). 

Gruppe Zlobec Neben der explorativen Gewebeanalyse entwickelt, testet und validiert unser Team in-house, open-source und kommerziell verfügbare Algorithmen für den potenziellen diagnostischen Einsatz und die Integration in Arbeitsabläufe. Derzeit führen wir eine vergleichende Studie zu den Auswirkungen von Scannern und der Leistung verschiedener Software für die Ki-67-Erkennung und -Quantifizierung durch. Wir setzen Deep Learning-Methoden für die Segmentierung und Metastasenerkennung in Lymphknoten ein und optimieren Labor- und Datenanalyseprozesse, z. B. vom Scannen über die Erstellung von "Next-Generation Tissue Microarrays®" (www.ngtma.com) bis hin zur visuellen Darstellung der Ergebnisse und Analyse. Wir nutzen Graphen und geometrisches Deep Learning, um mehr über Tumorknospung und Lymphozyten zu erfahren. Mit dem International Budding Consortium entwickeln wir Algorithmen zur Erkennung von Hotspots und zur Quantifizierung von Tumorknospung in frühen pT1-Krebsstadien.

Computergestützte Analyse von Darmkrebsmetastasen in Lymphknoten.

Gruppe Zlobec Unser Sinergia-Projekt nutzt künstliche Intelligenz, um die Leistungsfähigkeit histologischer Bilder zu nutzen, um neue Einblicke in die Biologie des kolorektalen Karzinoms zu gewinnen und so die klinischen Ergebnisse zu verbessern. Wir untersuchen morphomolekulare Beziehungen, einschließlich der CMS-Klassifikation, und intratumorale Heterogenität, um neue interpretierbare und klinisch wichtige Merkmale zu lernen. Wir verwenden verschiedene computergestützte Methoden, darunter Graphen und Deep Learning, um die strukturellen und «Spatial» Muster an der Tumorinvasionsfront bei neoadjuvant behandelten Patienten zu bewerten. Darüber hinaus setzen wir räumliche Transkriptom- und Multiplex-Protein-Expressionsanalysen ein, um die Mikroumgebung des Tumors mit ihren komplexen stromalen Mustern und ihrem Immunkontext zu untersuchen. Zu den Mitarbeitern an diesem Projekt gehören M. Rodriguez (IBM Research), M. Anisimova (ZHAW), B. Snijder (ETH Zürich), A. Fischer (HES-SO & UniFribourg) und V. Koelzer (UniZürich).

Epithelzellen- und Lymphozytengraphen bei kolorektalem Krebs.